はじめに
「海外におけるRWEの活用」と聞くと、米国が最初に思いつくのではないでしょうか。
RWD Naviでもこれまでに米国におけるRWE関連法律や活用事例、最新ニュースに関する記事を公開してきました。
一方で、米国以外のRWE活用に関する情報はあまり目にしません。
そこで、今回は2021年10月に公開された、欧州でのRWE活用実態をまとめたレビューを紹介します。
本記事が欧州のRWE情報を知るきっかけになればと思っています。
紹介するレビューについて
Clinical Pharmacology & Therapeutics Clinical Pharmacology & Therapeuticsに掲載された以下のレビューを紹介します。
本レビューは欧州医薬品庁（European Medicines Agency: EMA）が保有するリソースを用いて、2018~2019年にEMAに提出された新規販売承認申請（marketing authorisation applications: MAA）と既承認製品の適応拡大（extensions of indications: EoI）に含まれるRWEの特徴を調査しています。
【RWD/RWEの定義】
本レビューにおける定義は以下の通りです。
- RWD ：無作為化臨床試験以外の様々な情報源から日常的に収集された、患者の健康状態および/または医療の提供に関する患者レベルのデータ
- RWE：RWDから得られる情報
【対象製品】
- 2018年1月1日から2019年12月31日までに提出され、欧州医薬品委員会（Committee for Medicinal Products for Human Use: CHMP）で評価されたMAAおよびEolのすべての申請
- 除外した申請：ジェネリック医薬品の申請、Informed consent application、well-established use applications
RWEが活用された製品数
2018年1月1日から2019年12月31日までにEMAが受理したMAAは201件、Eolは163件で、そのうちジェネリック製品に関する申請（n=38）、Informed consent application（n=14）、well-established use applications（n=1）を除外した結果、それぞれ158件、153件が対象となりました。このうち、 MAAの63件（63/158: 39.9%）と EoIの28件（28/153: 18.3%）に RWD/RWE に関する記述がありました。
これらの申請について、2020年8月12日時点での進捗を確認したところ、以下のような結果が得られました。
| Initial MAA：158件（63） | Eol：153件（28） | |
| 承認 | 73件（37） | 104（19） |
| 取り下げ、拒否 | 26件（4） | 8（1） |
| 評価中 | 59件（20） | 41（8） |
※1. カッコはRWD/RWEの件数
※2. MAAにおけるRWD/RWE件数の合計が合わない理由は不明
RWEが活用された疾患領域の内訳
調査対象となった製品のATC分類での疾患領域内訳は以下の通りでした。
MAA、EoIともに「B 血液と造血器官」でRWD/RWEが利用される割合が高いことがわかります。
| ATC分類 | Initial MAAn with RWE / total assessed(%) | EoIn with RWE / total assessed(%) |
| A 消化管と代謝作用 | 6/13 (46.2) | 3/14 (21.4) |
| B 血液と造血器官 | 7/11 (63.6) | 7/10 (70.0) |
| C 循環器系 | 0/4 (0) | 0/3 (0) |
| D 皮膚科用薬 | 0/1 (0) | 0/3 (0) |
| G 泌尿生殖器系と性ホルモン | 0/0 (0) | 0/0 (0) |
| H 全身ホルモン製剤、 性ホルモンとインスリンを除く | 1/8 (12.5) | 0/0 (0) |
| J 全身用抗感染薬 | 14/25 (56.0) | 1/19 (5.3) |
| L 抗悪性腫瘍薬と免疫調節薬 | 23/61 (37.7) | 12/78 (15.4) |
| M 筋骨格系 | 1/1 (100) | 2/2 (100) |
| N 神経系 | 8/17 (47.1) | 1/5 (20.0) |
| P 抗寄生虫薬、殺虫剤と防虫剤 | 0/0 (0) | 0/0 (0) |
| R 呼吸器系 | 1/8 (12.5) | 1/14 (7.1) |
| S 感覚器 | 2/6 (33.3) | 0/2 (0) |
| V その他 | 0/3 (0) | 1/3 (33.3) |
承認申請と適応拡大のRWD/RWE活用実態
63件のMAAには合計117の試験、28件のEoIには合計36の試験が含まれていました。
各申請におけるRWD/RWE活用の特徴は以下の通りでした。
| RWD/RWEの特徴 | Initial MAAn (%) | Eoln (%) |
| 申請に使用されたRWE試験の合計 | ||
| 117 | 36 | |
| 1申請あたりのRWE試験の数 | ||
| 1 | 29/63 (46.0) | 23/28 (75.0) |
| 2 | 22/63 (34.9) | 3/28 (10.7) |
| ≧3 | 12/63 (19.1) | 2/28 (14.3) |
| 1申請あたりのRWE試験の数は1つであることが多いことがわかります。 一方で、MAAは1申請あたりのRWE試験の数が3以上の割合が19.1%もあり、RWE試験の数がどのように変化 していくのか注目です。 |
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| 承認前に実施されたRWE試験の立ち位置 | ||
| Main study(ies) | 3/20 (15.0) | 4/16 (25.0) |
| Supportive study(ies) | 15/20 (75.0) | 12/26 (75.0) |
| Main study(ies)とSupportive study(ies)の両方 | 2/20 (10.0) | 0/16 (0.0) |
| RWE試験が補助的な立ち位置であることが多く、こちらは予想通りともいえます。 一方で、新規販売承認申請のMain studyとして使用された研究が5件もあるのは予想に反していました。 欧州ではRWDを使った研究をMain study（本データ）として提出される事例が蓄積されているのだと 伺えます。 |
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| EU RMP （Risk Management Plan）のカテゴリー | ||
| category 1 （imposed as condition of marketing authorisation ） |
11/54 (20.3) | 1/15 (6.6) |
| category 2 （specific obligation of marketing authorisation） |
3/54 (5.6) | 0/15 (0.0) |
| category 3（required） | 40/54 (74.1) | 14/15 (93.3) |
| RWE試験の目的 | ||
| 安全性（Safety） | 5/63 (87.3) | 23/28 (82.1) |
| 有効性（Efficacy） | 31/63 (49.2) | 15/28 (53.6) |
| 疾患疫学（Disease Epidemilology） | 5/63 (7.9) | 3/28 (10.7) |
| 医薬品使用実態（Drug Utilisation） | 13/63 (20.6) | 6/28 (21.4) |
| 薬物乱用（Abuse of drug） | 6/63 (9.5) | 0/28 (0.0) |
| その他（Other objectives） | 8/63 (12.6) | 3/28 (10.7) |
| RWE試験の目的は安全性、有効性、疾患疫学、医薬品使用実態、薬物乱用など多岐にわたります。 その中でも、有効性を目的とするRWE試験がMAA、 EoIともに約50％も占めています。条件さえ整えば、 RWEを申請に活用できるといったRWEの可能性が見て取れます。 |
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| データソース | ||
| Electronic health care records from primary care | 8/63 (12.7) | 2/28 (7.1) |
| Electronic health care records from secondary care | 8/63 (12.7) | 0/28 (0.0) |
| Medical records from primary care | 8/63 (12.7) | 5/28 (17.9) |
| Hospital data | 20/63 (31.7) | 7/28 (27.0) |
| Claims data | 5/63 (7.9) | 2/28 (7.1) |
| Prescription data | 6/63 (9.5) | 3/28 (10.7) |
| Dispensing data | 5/63 (7.9) | 1/28 (3.6) |
| All registries | 38/63 (60.3) | 13/28 (46.4) |
| Disease registry | 21/63 (33.3) | 9/28 (32.1) |
| Product registry | 9/63 (14.3) | 3/28 (10.7) |
| Other registries | 13/63 (20.6) | 2/28 (7.1) |
| Data from compassionate use programme | 2/63 (3.2) | 1/28 (3.5) |
| Spontaneous reports | 4/63 (6.3) | 3/28 (10.7) |
| Re-use of data from observational studies | 4/63 (6.3) | 1/28 (3.6) |
| Linked data sources | 3/63 (4.7) | 1/28 (3.6) |
| Other data sources | 18/63 (28.6) | 5/28 (17.9) |
| RWE試験の研究デザイン | ||
| コホート研究 | 56/63 (88.9) | 22/28 (87.6) |
| ケースコントロール研究 | 2/63 (3.1) | 0/28 (0.0) |
| 横断研究 | 3/63 (4.7) | 2/28 (7.1) |
| その他 | 8/63 (12.6) | 3/28 (10.7) |
| レジストリーをデータソースとしていることが多いのは意外でした。英国のCPRD（Clinical Practice Research Datalink）のイメージが強く、Claimsデータや電子カルテデータの割合が多いことを予想 していました。日本でもレジストリーの質向上が期待されていますので、レジストリー活用の可能性を 秘めているといえます。（過去の記事：関節リウマチのデータベースのまとめ） |
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最後に
今回は欧州でのRWE活用実態をまとめたレビューを紹介しました。
RWE試験の目的や使用したデータソース、研究デザイン、疾患領域を見たところ、個人的にはイメージ通りだと思いました。
製薬業界でのRWD/RWE活用がさらに進むことで、各国の特徴が滲み出てくるのか、あるいは国ごとの差はなくなるのか、今後も継続して情報収集をしていく必要がありそうです。
